Marco Martinelli – La Canapa

In questo video vi racconto qualche curiosità sulla Canapa!

PERCHE LA CANNABIS CI PIACE? SEMPLICE.. ANCHE NOI PRODUCIAMO CANNABINOIDI

I recettori dei cannabinoidi 

La caratterizzazione dei recettori dei cannabinoidi ha permesso una comprensione migliore della farmacologia dei cannabinoidi stessi.

A partire dagli anni ’70, gli studi sulla farmacologia della Cannabis affermavano che la base del suo effetto si spiegava nella natura lipofilica dei fitocannabinoidi da lei prodotti, i quali erano in grado di accumularsi e persistere nei tessuti animali [1]. A partire dagli anni ’80, ci si accorse che andando a utilizzare enantiomeri (sostanze chirali come le mani) di sostanze simili al THC, gli effetti, a seconda se si utilizzasse il levogiro (Sx) o il destrogiro (Dx), erano completamente differenti [2]. L’effetto farmacologico del (+)-11-idrossi-∆8-THC-dimetileptil, per esempio, era cento volte più forte dell’enantiomero (-).

Questo insieme d’informazioni ha condotto alla ricerca di specifici recettori che furono individuati prima nel sistema nervoso centrale e poi nel periferico, tramite l’utilizzo di cannabinoidi marcati radio-attivamente [3].

Furono così identificati CB1 e CB2, i recettori dei cannabinoidi, entrambi membri della vasta famiglia dei recettori collegati a proteine G. I recettori CB1 si trovano principalmente a livello del sistema nervoso centrale. All’interno del cervello si distribuiscono in tutti quei siti in cui i cannabinoidi producono molti dei loro effetti, come sulla memoria o la cognizione (ippocampo e corteccia cerebrale) e sulle funzioni motorie (gangli della base e cervelletto). I recettori CB2 sono localizzati a livello periferico e sono formati da una sequenza amminoacidica solo per il 44% similare a quella del CB1. I CB2 sono espressi in maniera massiccia nei linfociti B e anche nei linfociti NK. Numerosi esperimenti hanno dimostrato che entrambe le tipologie recettoriali sono accappiate a canali Ca++ attraverso le proteine G. Per tale motivo molti agonisti recettoriali dei cannabinoidi sono in grado di inibire, in modo dose dipendente, le correnti interne de Ca++ voltaggio dipendenti.

I cannabinoidi endogeni 

La presenza di recettori per i cannabinoidi suggerì l’esistenza di ligandi specifici prodotti dal nostro organismo. Gli agonisti endogeni dei recettori dei cannabinoidi sino a oggi individuati comprendono un’ammide ed un derivato dell’acido arachidonico: il primo è stato chiamato anandamide, un’ammide prodotta dai nostri neuroni che, come la stessa etimologia della parola (dal sanscrito “Ananda”), rappresenterebbe la percezione dell’euforia, della felicità e di quello stato d’animo rilassato e tranquillo. Il secondo sarebbe l’arachidonil-glicerolo (2-AG), una molecola di natura lipidica, anch’essa capace di legarsi ai recettori dei cannabinoidi [4].

Generalmente i neurotrasmettitori sono sintetizzati a livello citosolico e stoccati nelle vescicole sinaptiche, dalle quali sono poi secreti per esocitosi. L’anandamide e il 2-AG possono essere prodotti su domanda grazie allo stimolo di una lipasi di membrana e poi rilasciati immediatamente dopo la loro produzione.

L’anandamide viene prodotta dall’idrolisi di una specie N-acetilata di fosfatidiletanolammina (PE) N-arachidonil PE, processo catalizzato dalla fosfolipasi D (PLD)[5].
Una volta rilasciata, essa può legarsi ai recettori CB1 e CB2, oppure essere accumulata nelle cellule nervose, ove può essere idrolizzata tramite un’amide-idrolasi (FAAH)[6].

La via biosintetica del 2-AG coinvolge la cascata enzimatica che catalizza la formazione dei secondi messaggeri inisitolo-1,4,5 trifosfato e 1,2- diacilglicerolo (DAG). La fosfolipasi C, agendo sul fosfatidinisitolo-4,5-bifosfato, genera il DAG, il quale a sua volta è convertito a 2-AG dalla lipasi DAG. Anche questo composto viene idrolizzato da una specifica lipasi monigliceride (MGL). Queste due componenti possono essere rilasciate da cellule neuronali e non; inoltre, la loro breve emivita dopo il rilascio lascia pensare che questi agiscano da regolatori  nel sito di rilascio in una comunicazione paracrina.

Appare sempre più convincente l’ipotesi che
gli endocannabinoidi agiscano come
messaggieri retrogradi, ossia come composti
diffusibili di breve durata che mediano i
segnali cellulari in maniera retrograda, dai
neuroni post-sinaptici depolarizzanti indietro fino alle terminazioni presinaptiche, dove inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori. E’ stato infatti proposto che gli endocannabinoidi lascino la cellula postsinaptica in cui vengono sintetizzati per andare ad attivare i recettori CB1 degli assoni terminali adiacenti [7].
Il sistema degli endocannabinoidi riveste quindi un ruolo importantissimo nelle funzioni fisiologiche, come la regolazione della trasmissione glutammatergica o dopaminergica, o ancora la percezione del dolore e del piacere[8]. Addirittura sembra che essi si comportino da veri e propri organizzatori dei network neuronali nello spazio e nel tempo, e che siano coinvolti nella differenziazione delle specializzazioni delle cellule nervose durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale[9].

Lo studio di questi componenti, che assumono un ruolo parallelo al sistema oppioide, potrebbe condurre allo sviluppo di nuove medicine utili per il trattamento di varie malattie.

Applicazioni farmacologiche 

Lo studio dei cannabinoidi endogeni e la caratterizzazione delle loro interazioni nei processi fisiologici umani ha permesso un uso più mirato e specifico della Cannabis in differenti patologie. Secondo le ricerche sinora compiute, essi possono essere impiegati come antiemetici, stimolanti dell’appetito su pazienti debilitati da cancro o AIDS, analgesici, nel trattamento della sclerosi multipla, nei problemi alle vertebre, nell’epilessia , nella sindrome di Tourette e nel glaucoma [10].

Riportiamo una tabella con i principali farmaci contenenti o il principio attivo ottenuto per sintesi oppure estratti grezzi della droga [11].

BIBLIOGRAFIA

[1] Paul M. Dewick. Chimica,Biosintesi e Bioattività delle Sostanze Naturali. Ed. Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova 2001. Pag 78-80.
[2] W.D.M Paton, Ann. Rev. Pharmacol. 191-220 (1975).
[3] R. Mechoulam, T.U.C Jarbe and P.Consroe. Structure-Activity Relationships of the Cannabinoids. Vol.NIDA, Rapaka and Makryannis (Eds),15-30.Washington, D.C. (1987).
[4] B.R. Martin, R. Mechoulam, and R.K. Razdan. Discovery and Characterization of endogenous cannabinoids. Life Sciences, Vol. 65, Nos. 6/7, pp. 573-595, 1999.
[5] Piomelli D. Cannabinoid activity curtails cocaine carving. Nat. Med. 2001 Oct 7: 1099-1100. [6] Piomelli D. et al. (1998) Endogenous cannabinoid signaling. Neurobiol. Dis. 5, 462-473.
[7] Maria Scherma,Julie Medalie,Walter Fratta,Subramanian K. Vadivel,Alexandros Makriyannis,Daniele Piomelli,Eva Mikics,Josef Haller, Sevil Yasar, Gianluigi Tanda, Steven R. Goldberg. The endogenous cannabinoid anandamide has effects on motivation and ansie that are revealed by fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibition. Neuropharmacology 54: (2008) 129-140. [8] F.Rossi,V.Cuomo,C.Riccardi.Farmacologia: Principi di base e applicazioni terapeutiche.Ed. Minerva Medica, Torino (2005) pag 925.
[9] Piomelli D., Andrea Giuffrida, Antonio Calignano and Fernando Rodrìguez de Fonseca. The endocannabinoid system as a target for therapeutic drugs. Rev. TiPS-june (2000). Vol 21.
[10] Tibor Harkany, Ken Mackie and Patrick Doherty. Wiring and firing neuronal networks: endocannabinoids take center stage.Current opinion in Neurobiology 2008, 18: 338-345.
[11] M. Ben Amar ,Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential, Journal of Ethnopharmacology 105 (2006) 1-25.